Descrizione
Exemestane è un analogo sintetico degli androgeni. È un inibitore steroideo dell'aromatasi che si lega irreversibilmente e inibisce l'enzima aromatasi, bloccando così la conversione del colesterolo in pregnenolone e l'aromatizzazione periferica dei precursori androgeni in estrogeni.
L'exemestane è stato associato a un basso tasso di aumento degli enzimi sierici durante la terapia e a rari casi di danno epatico clinicamente evidente.
Questo farmaco è usato per trattare alcuni tipi di cancro al seno (come il cancro al seno positivo ai recettori ormonali) nelle donne dopo la menopausa. Exemestane è anche usato per aiutare a prevenire il ritorno del cancro. Alcuni tumori al seno sono fatti crescere più velocemente da un ormone naturale chiamato estrogeno. L'exemestane riduce la quantità di estrogeni prodotta dal corpo e aiuta a rallentare o invertire la crescita di questi tumori al seno. L'exemestane di solito non è usato nelle donne in età fertile.
L'exemestane viene solitamente assunto una volta al giorno dopo un pasto. Prendi Exemestane ogni giorno più o meno alla stessa ora. Potrebbe essere necessario assumere Exemestane per diversi anni o più. Continui a prendere Exemestane anche se si sente bene. Non interrompa l'assunzione di Exemestane senza parlare con il medico.
Effetto sugli estrogeni
La soppressione degli estrogeni plasmatici (estradiolo, estrone ed estrone solfato) si osserva a partire da una dose giornaliera di 5 mg di Exemestane, con una soppressione massima di almeno 85%-95% raggiunta con una dose di 25 mg. Exemestane 25 mg al giorno riduce l'aromatizzazione di tutto il corpo (misurata mediante iniezione di androstenedione radiomarcato) del 98% nelle donne in postmenopausa con cancro al seno. Dopo una singola dose di Exemestane 25 mg, la massima soppressione degli estrogeni circolanti si verifica da 2 a 3 giorni dopo la somministrazione e persiste per 4-5 giorni.
Effetto sui corticosteroidi
Negli studi a dosi multiple di dosi fino a 200 mg al giorno, la selettività dell'exemestane è stata valutata esaminando il suo effetto sugli steroidi surrenali. Exemestane non ha influenzato la secrezione di cortisolo o aldosterone al basale o in risposta all'ACTH a qualsiasi dose. Pertanto, non è necessaria alcuna terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi con il trattamento con Exemestane.
Altri effetti endocrini
L'exemestane non si lega in modo significativo ai recettori steroidei, ad eccezione di una leggera affinità per il recettore degli androgeni (0,28% rispetto al diidrotestosterone). L'affinità di legame del suo 17diidrometabolita per il recettore degli androgeni, tuttavia, è 100 volte quella del composto originario.
Dosi giornaliere di Exemestane fino a 25 mg non hanno avuto effetti significativi sui livelli circolanti di androstenedione, deidroepiandrosterone solfato o 17-idrossiprogesterone e sono state associate a piccole diminuzioni dei livelli circolanti di testosterone.
Aumenti dei livelli di testosterone e androstenedione sono stati osservati a dosi giornaliere di 200 mg o più. È stata osservata una diminuzione dose-dipendente della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) con dosi giornaliere di Exemestane di 2,5 mg o superiori.
Sono stati osservati lievi aumenti non dose-dipendenti dei livelli sierici dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) anche a basse dosi come conseguenza del feedback a livello ipofisario. Exemestane 25 mg al giorno non ha avuto effetti significativi sulla funzione tiroidea [triiodotironina libera (FT3), tiroxina libera (FT4) e ormone stimolante la tiroide (TSH).
Assorbimento
L'exemestano è ampiamente distribuito nei tessuti. L'exemestane è legato per il 90% alle proteine plasmatiche e la frazione legata è indipendente dalla concentrazione totale. L'albumina e la glicoproteina acida α11 contribuiscono entrambe al legame. La distribuzione di Exemestane e dei suoi metaboliti nelle cellule del sangue è trascurabile.
Metabolismo
L'exemestane è ampiamente metabolizzato. Le fasi iniziali del metabolismo dell'exemestane sono l'ossidazione del gruppo metilene in posizione 6 e la riduzione del gruppo 17-cheto con successiva formazione di molti metaboliti secondari.
Ciascun metabolita rappresenta solo una quantità limitata di materiale correlato al farmaco. I metaboliti sono inattivi o inibiscono l'aromatasi con una potenza ridotta rispetto al farmaco originario. Un metabolita può avere attività androgena (vedi Farmacodinamica). Gli studi che utilizzano preparati di fegato umano indicano che il citocromo P 450 3A4 (CYP 3A4) è il principale isoenzima coinvolto nell'ossidazione dell'exemestane. L'exemestane è metabolizzato anche dalle aldochetoreduttasi.
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